Giám mục Mai Thanh Lương sinh ngày 20 tháng 12 năm 1940 tại huyện Trực Ninh, tỉnh Nam Định, thuộc Giáo phận Bùi Chu.[10][3] Theo Đức ông Phạm Quốc Tuấn, Giám mục Mai Thanh Lương có năm sinh thật vào khoảng năm 1937 (qua đời năm 80 tuổi).[11][12] Ông là con út (áp út[1]) trong một gia đình có 11 người con (một số nguồn tin ghi nhận là 9[13]hoặc 10[14]) gồm tám trai và ba gái của ông bà Đa Minh Mai Ngọc Vỹ và Maria Nguyễn Thị Khướu (hoặc Phan Thị Khiếu).[14][15] Thân phụ ông hành nghề công chứng viên bất động sản, trong khi thân mẫu ông là nội trợ.[13] Giám mục Lương còn có một người anh là linh mục Mai Ngọc Lợi, nguyên chánh xứ Giáo xứ Đức Hưng - Giáo phận Kon Tum, hiện đã qua đời.[15][16] Dòng dõi Công giáo của Giám mục Đa Minh Lương được ghi nhận từ thời cụ nội, với việc nhà của ông này đã được chọn làm nơi phong chức bí mật cho thánh giám mục Valentín de Berriochoa Vinh.[15]

Lên bảy tuổi, cậu bé Mai Thanh Lương, bấy giờ có tên khác là Mai Ngọc Thông thi đỗ vào tiểu chủng viện Trung Linh. Sau thời gian học tại tiểu chủng viện, cậu chuyển đến học tại Trường Latinh Ninh Cường. Với biến cố năm 1954, trường học cho bế giảng sớm một tháng và toàn thể chủng viện nói chung và lớp Têrêsa của cậu nói riêng quyết đinh di cư vào miền Nam Việt Nam.[15] Mai Thanh Lương được cử hành nghi thức Bí tích Thêm Sức bởi tay Giám mục Đa Minh Maria Hồ Ngọc Cẩn, giám mục Hạt Đại diện Tông Tòa Bùi Chu.[16] Cậu bé Lương cùng gia đình di cư, sinh sống tại vùng đất thuộc Hạt Đại diện Tông Tòa Qui Nhơn (nay thuộc Giáo phận Đà Nẵng). Hai năm sau đó, chủng sinh Mai Thanh Lương được Giám mục Phêrô Maria Phạm Ngọc Chi cử đi du học Hoa Kỳ với mục đích sau này đưa chủng sinh này về Việt Nam đảm nhận vai trò giáo sư chủng viện.[13][17] Cùng được chọn cử đi du học với chủng sinh Lương còn có chủng sinh Trần Ngọc Phan (sau này là linh mục Thư ký Tòa Khâm sứ Tòa Thánh ở Sài Gòn).[18] Tại Hoa Kỳ, chủng sinh Đa Minh Lương học tại Tiền Chủng viện giáo phận Buffalo, New York trong sáu năm, sau khi vượt qua bài kiểm tra của bang New York. Song song với thời gian này, vào kỳ hè, chủng sinh Lương tự học thêm các môn khoa học.[1] Mai Thanh Lương sau đó tiếp tục học thần học và triết học tại chủng viện Thánh Bênađô thuộc Đại học Canisius, Rochester, New York.[19] Chủng sinh Mai Thanh Lương là nghĩa tử của linh mục Vinh Sơn Mai Ngọc Liễn.[15] Vì hoàn cảnh chiến sự, gia đình chủng sinh Lương nhiều lần phải di chuyển nơi định cư,[1] sau chiến tranh Việt Nam đến định cư tại New York, Hoa Kỳ.[20]